Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Czynnik martwicy nowotworów – nowe fakty dotyczące gruźlicy
15.05.2013
Gruźlica uważana jest często za problem, który przeminął. Jednak zakażenie prątkami gruźlicy wciąż może stanowić zagrożenie, a naukowcy badają patogenezę tej choroby i szukają przyczyn jej ciężkiego przebiegu. Temat ten poruszyli badacze z Uniwersytetu Waszyngtońskiego, którzy udowodnili negatywny wpływ wysokiego stężenia czynnika martwicy nowotworów (TNF-α) na przebieg gruźlicy.

Czynnik martwicy nowotworów (TNF-α), jest to cytokina produkowana głównie przez aktywowane monocyty czy makrofagi, uczestnicząca w procesach związanych ze stanami zapalnymi. Badania przeprowadzone przez Francisco Jose Roca Soler oraz Lalita Ramakrishnan pokazały, że początkowo TNF-α bierze udział w niszczeniu prątków gruźlicy, lecz gdy jego poziom wzrasta następuje proces całkowicie odwrotny – promuje namnażanie się patogenów w organizmie.

Gdy naukowców zaczęło zastanawiać jakie są przyczyny tego zjawiska, dowiedzieli się, że pewne kombinacje dostępnych leków w różnych warunkach mogą ograniczać przełączenie procesu niszczenia na promocję namnażania patogenu. Badania przeprowadzono na rybie z gatunku Danio rerio (Danio pręgowany), która jest modelem zwierzęcym stosowanym w badaniach nad gruźlicą.

Tradycyjnie gruźlicę uznaje się jako chorobę związaną ze słabą odpowiedzią immunologiczną. Najnowsze badania przeprowadzone w różnych ośrodkach naukowych, zarówno na modelu Danio rerio jak i na ludziach, sugerują jednak, że może być też ona związana ze zbyt silną obroną organizmu przeciw patogenowi, manifestującą się rozwojem odpowiedzi zapalnej.

Zmiany w specyficznej lokacji genomu Danio pręgowanego spowodowały sporą rozbieżność w produkcji TNF-α. W zależności od zmiany, komórki produkowały go mniej lub więcej. W każdym jednak przypadku ten gatunek ryby stawał się podatny na gruźlicę, a makrofagi, które w procesie fagocytozy próbowały usunąć patogen, pękały i ulegały unieczynnieniu, co ostatecznie powoduje uwolnienie drobnoustrojów i ich rozrost w środowisku zewnątrzkomórkowym.

Uzyskane wyniki zmusiły grupę badawczą do rozpracowania różnic pomiędzy podatnością na gruźlicę spowodowaną małym lub dużym stężeniem czynnika martwicy nowotworów, ponieważ różnice te mają zasadnicze znacznie przy doborze leczenia osób chorych. Jedynie pacjenci, którzy wykazują genetyczną skłonność do wzbudzania silnej reakcji prozapalnej, mogą być leczeni steroidami. Leki te u osób chorych na gruźlicę z osłabioną reakcją zapalną mogą doprowadzić do zwiększenia prawdopodobieństwa zgonu.

Roca i Ramakrishnan wyjaśnili szlaki molekularne, na podstawie których pokazali jak zbyt duże stężenie czynnika martwicy początkowo promuje makrofagi do walki z gruźlicą, a następnie powoduje ich rozpad i uwolnienie prątków. Okazało się, że oba procesy zależne są od reaktywnych form tlenu (reactive oxygen species, ROS) produkowanych w mitochondriach każdego z makrofagów. TNF-α wewnątrz zakażonych makrofagów indukuje wzmożoną produkcję ROS, które w pierwszym momencie wykazują właściwości korzystne, czyli zachęcają makrofagi do niszczenia drobnoustrojów, a po osiągnięciu pewnej wartości sprawiają ich przejście na ścieżkę zaprogramowanej śmierci komórki, czyli apoptozę. Proces apoptozy modulowany jest przez substancję nazywaną cyklofiliną D, która powoduje rozpad mitochondriów.

Reaktywne formy tlenu odgrywają również rolę w mediowanej przez kwaśnej sfingomielinazy produkcji ceramidów. Ceramidy są składnikiem błon komórkowych, a jedną z jej wielu ról jest regulacja apoptozy. Fakt ten naukowcy wykorzystali w próbie wywołania oporności na gruźlicę nawet przy wysokim stężeniu TNF-α poprzez genetyczną blokadę cyklofiliny D oraz kwaśnej sfingomielinazy u Danio pręgowanego uprzednio podatnego na tę chorobę.

Dodatkowo odkryli, że kombinacja leków takich jak alisporivir, inhibitora cyklofiliny i dezipraminy, leku przeciwdepresyjnego, inaktywującego kwaśne sfingomielinazy również odwraca podatność na gruźlicę u Danio rerio związaną z wysokim stężeniem TNF-α. Obiecującym jednak wnioskiem wynikającym z przeprowadzonych badań jest fakt, że zapobieganie śmierci makrofagów w przebiegu gruźlicy może zwiększyć ich zdolność do walki z gruźlicą.

 

Malwina Kawka

http://www.infection-research.de/news/detail/pressrelease/tnf_heightens_susceptibility_to_tuberculosis/

KOMENTARZE
news

<Czerwiec 2019>

pnwtśrczptsbnd
28
31
1
2
3
4
6
Marketing w branży health&beauty
2019-06-06 do 2019-06-06
8
9
10
11
Beauty Innovations 2019
2019-06-11 do 2019-06-11
15
16
17
18
Innowacyjny Szpital: Matka i dziecko
2019-06-18 do 2019-06-18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
30
Newsletter